Captopril – przełomowy lek w kardiologii o wielokierunkowym działaniu

Czy captopril to przełom w kardiologii?

Badanie przeglądowe poświęcone captoprilowi przedstawia kompleksową analizę działania tego pierwszego inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE) z grupą sulfhydrylową, zatwierdzonego do stosowania u ludzi w 1981 roku. Historia captoprilu sięga 1965 roku, gdy wyizolowano frakcję peptydową z jadu Bothrops jararaca, która nasilała działanie farmakologiczne bradykininy zarówno in vitro, jak i in vivo. Dalsze badania na modelach zwierzęcych potwierdziły, że enzym konwertujący angiotensynę jest hamowany przez tę frakcję peptydową. Captopril, końcowy produkt tych badań, jest jedną z najprostszych struktur chemicznych, a także jednym z najbardziej zoptymalizowanych leków badanych klinicznie.

Captopril znalazł swoje miejsce jako terapia pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego w wiodących wytycznych oraz stanowi kamień milowy w leczeniu niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (EF). Autorzy przeglądają szeroki zakres badań na modelach zwierzęcych i ludzkich, które potwierdzają, że captopril, poza swoją podstawową rolą w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca, wykazuje działanie w wielu innych schorzeniach, w tym reumatoidalnym zapaleniu stawów, toczniu rumieniowatym układowym, zwłóknieniu trzustki, ostrym uszkodzeniu płuc związanym z zapaleniem trzustki, zwłóknieniu płuc wywołanym amiodaronem, cukrzycy, zapaleniu mięśnia sercowego, nowotworach, chorobie Alzheimera, a nawet może wydłużać długość życia i kontrolować procesy starzenia.

Jak captopril chroni serce przed uszkodzeniami?

Oprócz efektów kardioprotekcyjnych, captopril wykazuje właściwości immunomodulacyjne poprzez hamowanie produkcji cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów (TNF), interleukina IL-1, IL-12, właściwości przeciwzwłóknieniowe poprzez blokadę nadekspresji transformującego czynnika wzrostu TGFbeta-1 lub bezpośrednią regulację w dół transkryptu TGFbeta-1, oraz inne mechanizmy działania antyoksydacyjnego i antyproliferacyjnego.

W badaniach na zwierzętach wykazano, że ciągłe leczenie captoprilem po zawale serca powoduje utrzymanie lub obniżenie ciśnienia końcoworozkurczowego lewej komory, zmniejszenie objętości lewej komory, zmniejszenie stosunku masy lewej i prawej komory do masy ciała, zmniejszenie objętości końcoworozkurczowych w spoczynku i podczas obciążenia objętościowego oraz zwiększenie frakcji wyrzutowej w porównaniu z grupami kontrolnymi. Captopril przyczynia się do rozszerzenia naczyń tętniczych z redukcją obciążenia następczego, a w stanie patologicznym niewydolności serca osiąga również rozszerzenie naczyń żylnych. Badania potwierdziły również zdolność captoprilu do zapobiegania zmniejszeniu minimalnej grubości blizny, a także rozszerzeniu komór i zwłóknieniu serca.

Poza zachowaniem kurczliwości i zapobieganiem pogorszeniu funkcji skurczowej, przedłużone leczenie captoprilem nie tylko nieznacznie ogranicza remodelowanie lewej komory, ale także znacząco łagodzi restrykcyjne zaburzenia napełniania rozkurczowego obserwowane u nieleczonych szczurów z dużym zawałem mięśnia sercowego. Sugeruje to, że zmiany w wzorcach napełniania spowodowane captoprilem mogą determinować zmiany w przepływie mitralnym. Zmiany w obciążeniu wstępnym, różne działanie captoprilu na prawą i lewą komorę oraz zmiany w biernych właściwościach mięśnia sercowego poprawiłyby napełnianie rozkurczowe.

Czy różnice w działaniu na komory są istotne?

Badania wykazały, że captopril wpływa różnie na prawą i lewą komorę serca, przy czym prawa komora jest bardziej wrażliwa na działanie leku. Może to być częściowo wyjaśnione różnicami w dystrybucji gęstości ACE, która jest wyższa w przedsionkach niż w komorach, oraz wyższymi poziomami w prawych jamach serca w porównaniu z lewymi. Captopril wykazuje również działanie przeciwarytmiczne, co potwierdzono w różnych modelach zwierzęcych, zarówno in vitro, jak i in vivo. Mechanizmy te przypisywano zmniejszeniu uszkodzenia komórkowego poprzez zmniejszoną utratę wysokoenergetycznych nukleotydów fosforanowych, zmniejszony wypływ noradrenaliny, poprawę kurczliwości, zwiększenie przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i hamowanie angiotensyny II.

Liczne badania wykazały również rolę układu renina-angiotensyna w hartowaniu serca przed uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym. Badacze ocenili wkład captoprilu w to hartowanie, określając jego zdolność do potencjalizacji hartowania poprzez lokalnie wytwarzaną kininę i aktywację receptora bradykininy B2. Ten efekt kardioprotekcyjny występuje bez podnoszenia poziomu kininy w osoczu tętniczym.

Czy wyniki badań klinicznych potwierdzają skuteczność captoprilu?

W badaniach klinicznych u ludzi potwierdzono, że podawanie captoprilu pacjentom z niewydolnością serca zmniejsza opór naczyniowy obwodowy i płucny, poprawia wskaźnik sercowy, powoduje spadek średniego ciśnienia tętniczego i ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych, prowadząc do zmniejszenia stosunku sercowo-płucnego, poprawy tolerancji wysiłku i objawów oraz zmniejszenia liczby dni hospitalizacji i potrzeby hospitalizacji.

Kontrolowane badanie captoprilu u pacjentów cierpiących na przewlekłą niewydolność serca z klasą NYHA II-IV wykazało, że podczas ostrej odpowiedzi na leczenie, w spoczynku, wyniki hemodynamiczne są zgodne z wcześniej zgłaszanymi wynikami. Jednak pomimo tego, wydolność wysiłkowa nie zmieniła się znacząco, ponieważ czas trwania wysiłku, maksymalne obciążenie pracą i maksymalne zużycie tlenu były zgodne zarówno przed, jak i po captoprilem. Podczas pionowego wysiłku captopril spowolnił wzrost ciśnienia napełniania lewej komory i doprowadził do umiarkowanego wzrostu wskaźników sercowych i udarowych, ale mniej niż oczekiwano, biorąc pod uwagę wyniki uzyskane w spoczynku. Jednak po 3 miesiącach stosowania captoprilu zmiany hemodynamiczne zostały utrzymane, a wydolność wysiłkowa wzrosła.

W badaniu SAVE długotrwałe podawanie captoprilu u osób, które przeżyły zawał mięśnia sercowego z bezobjawową dysfunkcją lewej komory, skutkowało zmniejszeniem śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz poprawą przeżywalności, a także zmniejszeniem nawrotów zawału mięśnia sercowego i potrzeby rewaskularyzacji. Zaobserwowano również działanie przeciwniedokrwienne captoprilu, wraz z poprawą funkcji skurczowej i zapobieganiem rozszerzeniu lewej komory po zawale mięśnia sercowego.

Jak działają antyoksydacyjne mechanizmy captoprilu?

Captopril wykazuje również właściwości antyoksydacyjne dzięki obecności grupy sulfhydrylowej w swojej strukturze. Badania wykazały, że captopril jest skutecznym zmiataczem wolnych rodników, szczególnie rodnika hydroksylowego (OH·) i kwasu podchlorawego (HOCL). Porównując jego aktywność z już znanymi zmiataczami, wyniki pokazały, że captopril zmiatał anion ponadtlenkowy (O₂⁻) tak skutecznie jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), rodnik hydroksylowy (OH·) tak skutecznie jak dimetylotiomocznik (DMTU), a rodnik podchlorynowy (OCL·) i kwas podchlorawy (HOCL) lepiej niż allopurinol.

Ponadto captopril może chelatować metale, wykazując aktywność naśladującą dysmutazę ponadtlenkową (SOD) poprzez tworzenie kompleksu tiol/miedź. Captopril zwiększa również aktywność endogennych antyoksydantów, takich jak glutation (GSH), peroksydaza glutationowa (GSH-Px) i SOD-1 u pacjentów z nadciśnieniem. Badanie wpływu captoprilu na status oksydacyjny u szczurów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym (SHR) wykazało zdolność captoprilu do regulacji w górę enzymów antyoksydacyjnych i ekspresji genu syntazy tlenku azotu śródbłonka (eNOS), a także do regulacji w dół ekspresji p22phox w sercu.

Jak captopril wspiera układ immunologiczny?

Captopril wykazuje również właściwości immunomodulacyjne. Badania sugerują, że terapia captoprilem może przynieść korzyści pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca, ponieważ wykazano, że zmniejsza poziom TNF-α. Captopril zmniejsza stan zapalny w wirusowym i wywołanym lekami zapaleniu mięśnia sercowego poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego i uszkodzenia DNA, a także zmianę profilu cytokin. Dodatkowo, captopril zmniejszył stan zapalny serca u szczurów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym poprzez inaktywację czynników prozapalnych zależnych od NF-κB, takich jak IL-1β i IL-6, jednocześnie zwiększając poziom przeciwzapalnej cytokiny IL-10.

Podsumowując, captopril jest wielofunkcyjnym lekiem o działaniu kardioprotekcyjnym, antyoksydacyjnym, immunomodulacyjnym, przeciwarytmicznym i przeciwmiażdżycowym. Jego skuteczność w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych i innych schorzeń została potwierdzona w licznych badaniach. Zrozumienie złożonych mechanizmów działania captoprilu może pomóc w opracowaniu nowych strategii terapeutycznych dla szerokiego spektrum chorób.

Podsumowanie

Captopril, wprowadzony do użytku klinicznego w 1981 roku jako pierwszy inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE), stanowi przełomowe osiągnięcie w kardiologii. Lek ten, odkryty dzięki badaniom nad jadem węża Bothrops jararaca, wykazuje szerokie spektrum działania terapeutycznego. Jest stosowany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową. Captopril wykazuje działanie kardioprotekcyjne poprzez różnorodne mechanizmy, w tym hamowanie produkcji cytokin prozapalnych, właściwości przeciwzwłóknieniowe oraz działanie antyoksydacyjne. Badania kliniczne potwierdziły jego skuteczność w zmniejszaniu śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych, poprawie funkcji serca oraz zapobieganiu niekorzystnemu remodelingowi po zawale. Dodatkowo, lek wykazuje właściwości immunomodulacyjne i może być skuteczny w leczeniu szeregu innych schorzeń, w tym chorób autoimmunologicznych i neurodegeneracyjnych.